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PD-1抑制剂被首次证实可在人类中消除HIV感染细胞

发布于:2017-12-07 16:16:49来源:未知 作者:zlimc


摘要:日前,在《Annals of Oncology》癌症杂志上发表的一篇文章称,当用PD-1抑制剂Nivolumab治疗感染了HIV的肺癌患者时,研究人员发现患者体内的人类免疫缺陷病毒(HIV)竟然急剧下降了。
 
关于HIV感染细胞——CD4 T细胞
 
HIV感染细胞储存库在大脑、骨髓和生殖道等器官的免疫系统中被发现。它们处于休眠状态,无法被抗逆转录病毒疗法以及变弱的免疫系统清除。如果停止治疗,病毒会再次开始复制,并感染更多的细胞。科学家们认为,如果能够找到一种清除HIV感染细胞储存库的方法,或许能够彻底消灭病毒,使治愈HIV患者成为可能。
 
其中,白细胞CD4 T细胞是HIV主要感染细胞,在调节免疫反应方面起着重要作用。当受到HIV的攻击时,它们不仅会被感染,还会进入“耗竭状态”(exhausted),这意味着它们无法抵抗感染。


感染HIV的休眠CD4 T细胞不会主动产生HIV:它们属于潜伏性感染(latently infected)。这类潜伏的HIV储存库在HIV感染的最早期阶段就已建立起来,并贯穿了整个病程。当一个潜伏感染的细胞被重新激活后,细胞会再次开始产生HIV。不过,在大多数潜伏感染的细胞中,一种被称为免疫检查点的分子阻断了这种‘重新激活’。PD-1就是其中的一员。同时,该分子还阻断了CD4 T细胞对抗病毒的功能。
 
治疗思路:激活潜伏的HIV感染细胞
 
近年来,越来越多的研究人员开始调查用某些药物来重新激活潜伏的HIV感染细胞。这样做的目的是,让免疫系统能够看到这些潜伏细胞,然后攻击它们。
 
抑制PD-1等免疫检查点的药物已经被证明在抗癌过程中能够非常有效地修复免疫防御,使免疫系统重新识别和攻击癌细胞。科学家们认为,免疫检查点抑制剂应该能够以类似的方式,唤醒休眠的HIV感染细胞,以及针对HIV的免疫防御。但是,这一想法一直还没有得到验证。
 
实例验证:PD-1抗体可抑制HIV感染
 
在这项新研究中,研究者们用PD-1单抗nivolumab治疗了(患者接受手术和化疗后病情复发)一位患有非小细胞肺癌的HIV感染者。他在1995年被诊断为HIV阳性,在2015年5月被诊断出患非小细胞肺癌。自2016年12月以来,这位51岁的患者已经接受了31次nivolumab注射(every 14 days)。
 
当研究人员第一次给患者注射nivolumab时,在血液样本中无法检测到HIV。随着治疗的继续,血液样本中检测到的HIV水平逐渐增加,到第45天时达到最高水平,之后,又开始下降。同时,在治疗第30至120天,CD8 T细胞活性显著增加。在治疗第120天时,HIV感染细胞储存库表现出了剧烈而持续的下降。
 
论文的通讯作者Jean-Philippe Spano教授说:“在这位患者中,我们观察到了预期的结果:HIV重新激活,以及CD8 T细胞对HIV的响应增加,这使得HIV储存库剧烈下降以及持续减少。这是该机制在人类中奏效的首次证明。此外,这名患者没有出现副作用也是一项好消息,表明这类药物可能会是患有癌症的HIV感染患者的最佳治疗方法。”
 
谨慎态度:目前还只是单一病例
 
不过,值得一提的是,研究人员也对他们的结果持谨慎态度。Spano教授解释道:“首先,这是HIV储存库急剧下降的首个病例,我们必须保持谨慎态度,因为这是唯一的病例。我们还公布了另一个病例的细节,不过,该病例的HIV储存库没有下降。其次,我们必须评估这些药物对HIV感染者的潜在毒性。最后,我们还需要鉴定出能够预测抗PD-1疗法HIV响应的标志物,从而实现治疗的精准化和个性化。在我们已经观察到1名响应者和1名无响应者的情况下,这显得尤为重要。”
 
对于这一发现,Annals of Oncology的总编辑Fabrice André则表示:“虽然这只是一个单一病例的研究,但确实是一项令人兴奋的结果。抗HIV药物通常能够阻止病毒复制,但不能治愈仍有HIV储存库的患者。这项研究产生了一种假说,即,让病毒消失的药物可能会治愈患者。”

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